Năm 1993, Collins chấp nhận lời mời của Bernadine Healy, Giám đốc Viện Nghiên cứu Quốc gia (NIH), để kế nhiệm James D. Watson trong chức vụ Giám đốc Trung tâm Quốc gia Nghiên cứu hệ gen người. Đến năm 1997, Trung tâm này đổi tên thành Viện Nghiên cứu Quốc gia về hệ gen người (NHGRI). Ở cương vị Giám đốc, ông cũng chịu trách nhiệm giám sát International Human Genome Sequencing Consortium,[14] cơ quan chủ quản của Dự án Bản đồ Gen người đã thành công trong nỗ lực sắp xếp theo trình tự khoảng 3 tỉ mẫu tự trong sách hướng dẫn gen người.

Năm 1994, Collins thành lập Division of Intramural Research (DIR) trực thuộc NHGRI,[15] DIR bao gồm một chuỗi những phòng thí nghiệm tiến hành các cuộc nghiên cứu gen. Sau thời gian phát triển, DIR trở thành một trong những trung tâm nghiên cứu quan trọng của quốc gia về gen người. Dấu mốc của NHGRI trong thời kỳ Collins làm giám đốc là ấn hành Bản liệt kê những sự kiện trong lịch sử NHGRI.

Tháng 6 năm 2000, Collins công bố bản thảo gen người, hiện diện trong sự kiện này có Tổng thống Hoa Kỳ Bill Clinton và nhà sinh học Craig Venter.[16] Như thế, Venter và Collins đồng nhận danh hiệu "Nhà sinh học trong năm" do A&E Network trao tặng.[17] Một bản phân tích ban đầu được ấn hành vào tháng 2 năm 2001. Các nhà khoa học của HGP tiếp tục làm việc để hoàn chỉnh bản tham khảo chuỗi gen người trong năm 2003, kịp lúc với lễ kỷ niệm 50 năm công bố cấu trúc DNA của Watson và Crick. Năm 2005, tờ U.S. News & World Report cùng Trung tâm Lãnh đạo công Harvard vinh danh Collins và Venter với danh hiệu "Những nhà lãnh đạo giỏi nhất nước Mỹ".[18] Chủ trương cung ứng nhanh và miễn phí thông tin về gen đã giúp cộng đồng khoa học trên khắp thế giới có thể tiếp cận dễ dàng tất cả cơ sở dữ liệu về gen.

Một hoạt động quan trọng khác của NHGRI trong nhiệm kỳ giám đốc của Collins là tạo lập bản đồ haplotype miêu tả những mô thức chung của sự dị biến gen người, ngày nay được ứng dụng rộng rãi nhằm tìm ra những biến dạng liên quan đến nguy cơ gây bệnh. Trong số những phòng thí nghiệm thuộc đến đề án này có phòng thí nghiệm riêng của Collins tại NHGRI, tại đây người ta tìm cách nhận dạng và tìm hiểu về sự biến dạng gen ảnh hưởng trên nguy cơ phát triển bệnh tiểu đường tuýp 2.

Ngoài biệt tài nghiên cứu gen và khả năng lãnh đạo trong lĩnh vực khoa học, Collins còn được biết đến bởi sự quan tâm mật thiết của ông dành cho khía cạnh đạo đức và pháp lý trong di truyền học. Ngoài lập trường ủng hộ việc bảo mật thông tin di truyền, Collins còn là người có ảnh hưởng tầm quốc gia trong nỗ lực vận động thông qua Đạo luật liên bang về Thông tin Gen và chống kỳ thị nhằm cấm đoán thái độ phân biệt trong nhân dụng và bảo hiểm y tế dựa trên yếu tố di truyền.[19] Năm 2013, khi dư luận quan tâm về việc phổ biến gen của dòng tế bào HeLa lấy từ Henrietta Lacks đã quá cố, Collins và những nhà lãnh đạo NIH cùng làm việc với gia đình của Lacks để đi đến thỏa thuận bảo vệ quyền riêng tư của họ trong khi vẫn dành cho những nhà nghiên cứu quyền tiếp cận có kiểm soát đối với cơ sở dữ liệu gen.[20]

Lập nền trên trải nghiệm cá nhân khi phục vụ tại một bệnh viện truyền giáo ở Nigeria như là một bác sĩ thiện nguyện,[21] Collins đặc biệt quan tâm đến nỗ lực khai thông công cuộc nghiên cứu gen với mục tiêu cải thiện sức khỏe cho người dân sinh sống tại các quốc gia thuộc thế giới thứ ba, đơn cử trường hợp trong năm 2010 ông đã giúp thành lập đề án H3Africa nhằm cải thiện khả năng cũng như kiến thức chuyên môn về khoa học di truyền ở châu Phi.[22]

Trong thời gian lãnh đạo NHGRI, Collins nhận nhiều giải thưởng và được vinh danh khi đắc cử vào Viện Y học cũng như Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia. Năm 1993, ông nhận Giải thưởng Quốc tế Kilby, đến năm 2005 ông được trao tặng Giải thưởng William Allan. Năm 2007, ông nhận Huân chương Tự do của Tổng thống.[23] Trong năm 2008, Collins nhận Giải thưởng Đạo đức Inamori và Huân chương Quốc gia về Khoa học.[24][25]

Ngày 28 tháng 5 năm 2008, Collins tuyên bố từ nhiệm khỏi NHGRI, nhưng vẫn tiếp tục làm việc tại phòng thí nghiệm của viện.[26]